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吴应熊平定张献忠的叛乱后，以封王为条件，让郑成功回泉州去说服郑芝龙收复台湾。
郑成功很高兴回泉州，因为在吴应熊的牵线搭桥下，李香君已经答应嫁给郑成功，只要他明媒正娶。郑成功这次回福建，就想公事私事一起办，说服父母，同意让他娶李香君。
这时，武昌传来消息，左良玉病逝。为了稳定武汉三镇，吴应熊立即带郑成功的水师顺路赶赴武昌。
早在崇祯十七年（1644年）三月，明廷就下诏封左良玉为宁南伯，给他唯一还活着的儿子左梦庚颁发了平贼将军的大印，又命令给事中左懋第顺路经过时督促他出兵作战，左良玉于是按年月拟定了一份出兵计划交了上去。他的奏疏交上后还没有得到朝廷的答复，崇祯皇帝就吊死在煤山。
明帝朱慈烺继位后，晋升左良玉为侯，荫封他的儿子为锦衣卫正千户，把长江上游的事专门委托给了左良玉，不久还加封他为太子太傅。当李自成在居庸关战败，左良玉利用这个时机收复了湖北西部的荆州、德安、承天，和湖广巡抚何腾蛟以及总督袁继咸等扼守湖北、江西等地。
左良玉拥有八十万兵力，号称百万，前五营是他的亲兵，后五营是投降过来的士兵。每年春秋时节在武昌的各座山头上操练兵马，每座山上只有一种颜色的旗帜，山谷中都给插遍了。演习的办法是用两个人并排骑马飞驰，称作“过对”。马蹄声震天动地如打响雷，几里外都能听到。
不过左良玉这些兵战斗力不强，只是虚张声势的，自从明崇桢十五年（公元1642年）朱仙镇一战失败以后，精锐的兵力差不多丧失完了，后来归附他的大都是一些乌合之众。
1645年的左良玉已经年老并且多病，没撑过江城炎热的夏天便死了，左良玉出生在战乱的年代，从小丧父又丧母。许州兵变时，连抚养他的叔父一家也全部被杀害了，族人也只剩下自己和唯一的儿子左梦庚。他手下的各位将领竟然秘不发丧，共同推选他的儿子左梦庚为军主。
吴应熊和郑成功的十万大军南下，左梦庚有点六神无主，并不知道吴应熊的来意，急忙召集部将，秘密地商议对策。
左良玉原来的副将马士秀对左梦庚说：“朝廷原来有旨，让左家世代驻守武昌。哪个不听左公子的命令，我就杀了他！”
马士秀还准备在大船上架起大炮截断长江航线。黄澍等几个将领不同意，说：“丞相收复山东、辽东、川渝失地，刘泽清、李自成、张献忠、多尔衮都失败了，我们绝对不是他的对手，我们现在绝对不能和朝廷对抗。公子可以跟丞相解释，我们秘不发丧，也是为了安定武昌和湖北，绝对没有对抗朝廷之意。而且，先帝逝世，我们为先帝守孝、支持明帝，收复失地，在大是大非方面都做得不错，朝廷没有怪罪我们的理由。且看丞相来武昌的来意吧。”
“好吧，我们对朝廷一向忠心不二，相信朝廷不要辜负我们，等丞相来武昌了再说吧。”左梦庚没有什么主见，他觉得黄澍说得有道理，他很害怕，因为经过朱仙镇大战，左家军被李自成打得大败，手下的精锐部队丧失殆尽。不过，今天朝廷的局面与往日大不一样，这一点他看得很清楚，朝廷绝对不允许地方诸侯割据一方。
“要是朝廷翻左公的旧账，到时候我们怎么办？”马士秀还是有点担心。
左良玉这个人，一向拥兵自重，和东林党的关系密切。在崇祯末年，左良玉就已成为一个拥兵割据的军阀，勇于虐民，怯于大战。他的统兵东下主要是避免同李自成率领南下的大顺军作战，对朝廷任命的巡抚、总督等方面大员任意拘留，心目中既无朝廷，也无百姓。
在崇祯十年左右，应天巡抚张国维三次发布檄文要左良玉进入山中搜剿，左良玉没有响应，而是纵兵在当地掳掠妇女。屯居舒城一个多月后，河南监军的太监极力催促他，左良玉才向北去，这时农民军已经掠夺够了，进入山中。过后，淅川陷落，左良玉拥兵坐视，不去援救。因为在六安破敌有功，以前诏书让他戴罪立功，至此又恢复了官职。农民军东下袭击六合，攻占天长，兵分几路占领瓜洲、仪真，打下盱眙。左良玉坚决不肯去救援，反让中州的士绅联名上书挽留自己。崇祯皇帝知道这是左良玉自己的意思，也无法改变他的意志，遂罢休。
而朱仙镇大战明军主力损失殆尽，左良玉更是难辞其咎。当年，各路明军在丁启睿的号令下，于五月十四日到达开封附近，在城南45里的朱仙镇扎营。李自成闻讯，自然不敢掉以轻心，他调集围攻开封的农民军主力，向朱仙镇方向迎击明军。
这时明军号称40万，农民起义军号称30万，实际不过二十万，双方几十万大军在朱仙镇一带广阔的平原上列阵对垒，大战一触即发，不可避免。
这是一场事关双方生死存亡的大战。明军若胜，不但解开了开封之围，还能一举消灭李自成农民起义军主力，为朝廷除掉一个心腹大患；农民起义军若胜，则可一举消灭明军主力，开封城更成囊中之物，起义军日后发展不可限量。
丁启睿召集各路将领商讨军事计划。明军中实力最强的左良玉首先发言，他说：“贼锋锐，未可击也。”由于他想保存实力，害怕与农民军作战，所以主张坚守，不出战。丁启睿说开封被围情况危急，明军一定要主动出击才行。但左良玉根本不把丁启睿放在眼里，也不听他的指挥，军事会议也没讨论出什么结果。
李自成看准了明军各路将领的心态，选准了突破点，首先向兵力最强的左良玉部发起进攻。五月二十二日，起义军开始进攻，首战连连告捷。左良玉一听自己的军队败了几仗，心里着慌，也不管丁启睿的号令了，连夜拔营逃跑，溜之大吉。农民起义军早知他要逃跑，在路上挖了壕沟阻挡，左军士兵纷纷掉入壕沟，左良玉的人马就从这些士兵的尸体上踏过去，逃得了性命。
左良玉的军队一逃，明军阵地顷刻间土崩瓦解，丁启睿、杨文岳、虎大威、杨德政等人争先恐后，纷纷逃命。左良玉逃得最快，他一口气逃到湖北襄阳，丁、杨等人向南逃到汝宁。农民起义军见官军逃跑，一路追杀过来，一直追了400多里。明军跑得丢盔卸甲，狼狈不堪，丁启睿把皇帝赐与他的尚方宝剑、敕书和印信全部丢失了。
这一场本该是势均力敌的大战，明军竟一触即溃，且溃不成军，战争以这样令明军羞愧的方式闪电般地结束。李自成农民起义军大获全胜，并招降明朝官兵两万，骑兵八千，还有大量辎重粮草战利品，实力大增。
崇桢皇帝听到丁启睿失败的消息，勃然大怒，下令惩处败军丧师的将领。左良玉不听号令，首先带兵逃跑，对这次大败是应负主要责任的人，崇桢皇帝不但不治左良玉的罪，反而“发帑金五万，户部金十万，及银牌、布币，犒左良玉军”。原因只有一个，因为左良玉还握有重兵，所以崇桢皇帝还要笼络他，利用他为朝廷效力。
对这些往事，吴应熊心里当然清楚，但是明帝朱慈烺初登帝位，最不能的就是打内战，所以还是封左良玉为南宁侯，现在天下大定，左良玉病死，他正好趁机解决左家割据湖北的问题。
大明的水师顺长江而下，在高大的福船上，吴应熊对身边的郑成功说：“听说现在左家的人马一队一队地陆续上船，驻在汉阳、汉口、江北各地的人马也都上了船，所掠的大船小船，将近一万只，几十里的江面上，到处是船。要是左梦庚和他周围的一班小人和无知将领，他们只知为自己争权夺利，全不为国家着想，不为万民着想。我们水师能击溃么？”
郑成功说：“放心，海战不比陆战，船多并没有用，我保证三日就能消灭武昌的水师。”